This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
English to Russian: leukosis General field: Medical
Source text - English ABSTRACT
Acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS) are associated with disease-initiating stem cells that are not eliminated by conventional therapies. Transcriptomic analysis of stem and progenitor populations in MDS and AML demonstrated overexpression of STAT3 that was validated in an independent cohort. STAT3 overexpression was predictive of a shorter survival and worse clinical features in a large MDS cohort. High STAT3 expression signature in MDS CD34+ cells was similar to known preleukemic gene signatures. Functionally, STAT3 inhibition by a clinical, antisense oligonucleotide, AZD9150, led to reduced viability and increased apoptosis in leukemic cell lines. AZD9150 was rapidly incorporated by primary MDS/AML stem and progenitor cells and led to increased hematopoietic differentiation. STAT3 knockdown also impaired leukemic growth in vivo and led to decreased expression of MCL1 and other oncogenic genes in malignant cells. These studies demonstrate that STAT3 is an adverse prognostic factor in MDS/AML and provide a preclinical rationale for studies using AZD9150 in these diseases.
Introduction
Myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) are malignant hematopoietic stem cell disorders that arise from a population of aberrant stem cells residing within the hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) compartments. Precisely defined qualitative and quantitative alterations in HSPCs have recently been demonstrated in MDS and AML. FACS analysis using rigorous lineage depletion revealed that phenotypic long-term hematopoietic stem cell (LT-HSC), short-term HSC (ST-HSC), and granulocyte-monocyte progenitor (GMP) compartments are expanded in high-risk MDS and AML, and they have been shown to contain leukemia-initiating activity in various models. These aberrant HSPCs have been shown to persist through cytotoxic chemotherapy and expand at the time of relapse (3, 7). Thus, curative strategies need to target these disease-initiating and relapse-causing stem and progenitor compartments.
We have previously demonstrated that the transcription factor signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is overexpressed in marrow-derived MDS CD34+ cells. The Janus kinase (JAK)/STAT pathway, especially STAT3, has been an attractive therapeutic target in many cancer stem cell models, but has been hard to selectively inhibit therapeutically. AZD9150 is a generation 2.5 antisense oligonucleotide (ASO) that is a specific inhibitor of STAT3. It has previously demonstrated efficacy and safety in heavily pretreated lymphoma and solid-tumor patients. Therapeutic antisense technology has greatly advanced since its inception 20 years ago and is approved for clinical use in various indications. This includes approvals of generation 2.0 ASOs for usage in homozygous familial hypercholesterolemia (Kynamro) and infantile spinomuscular atrophy (Spinraza). Generation 2.0 ASOs are incorporated predominantly in liver, kidney, and adipose tissue when delivered systemically. To achieve potent activity in extrahepatic tissues, including tumors, a next-generation ASO chemistry was developed. Generation 2.5 ASOs have higher affinity and greater intrinsic potency compared with generation 2.0 and previous ASOs owing to an 8′–10′ phosphorothioate-modified deoxynucleotide “gap” flanked on either end with 2–3 cEt nucleotides. Furthermore, AZD9150 targets nucleotide sequences that are found only in the human STAT3 gene and are not present in the murine STAT3 gene, underscoring the specificity of the drug.
In this study, we demonstrate that STAT3 is significantly overexpressed in highly purified AML and MDS LT-HSCs, ST-HSCs, and GMPs compared with healthy controls and is associated with poor prognosis. Functional studies show that inhibition of STAT3 with AZD9150 can inhibit leukemic growth in vitro and in vivo. These data indicate that the STAT3 pathway is frequently aberrantly activated in AML and MDS stem cells and that ASO-mediated inhibition of STAT3 can serve as a novel way to impair MDS/AML stem cells.
Translation - Russian КРАТКИЙ ОБЗОР:
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС) связаны с пораженными болезнью стволовыми клетками, которые не поддаются лечению обычной терапией. Количественный (транскриптомный) анализ экспрессии генов стволовых прогениторных клеток при МДС и ОМЛ продемонстрировал повышенную выработку STAT3, что было подтверждено в независимой группе. Избыточное вырабатывание STAT3 обуславливает более слабое выживаение и худший клинический прогноз в большой группе исследований с МДС. Высокая экспрессия STAT3 в клетках CD34+, подверженных миелодисплазии, была сходна с известными прелейкемическими генными связями. Функционально, ингибирование STAT3 клиническим антисмысловым олигонуклеотидом AZD9150, может привести к снижению жизнеспособности и увеличению апоптоза в лейкозных клетках. AZD9150 быстро включается в стволовые и прегениторные клетки МДС/ОМЛ и приводит к увеличению гемопоэтической дифференциации. Критическое снижение STAT3 также нарушает лейкемический рост in vivo и приводит к снижению экспрессии MCL1 и других онкогенных генов в злокачественных клетках. Эти исследования показывают, что наличие STAT3 является неблагоприятным прогностическим фактором при МДС / ОМЛ и обуславливают применение AZD9150 в лечении этих заболеваниях на докличинеской стадии.
Введение
Миелодиспластические синдромы (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляют собой популяцию злокачественных гемопоэтических стволовых клеток, которые возникают из пораженных стволовых клеток, относящихся к группе стволовых прогениторных клеток (HSPC). Недавно при МДС и ОМЛ были продемонстрированы четкие определенные качественные и количественные изменения в HSPCs (гемопоэтических стволовые и прогениторных клетках). FACS анализ на тщательно обедненной крови показал, что фенотип долгоживущих гемопоэтических стволовых клетки (LT-HSC), краткоживущих HSc (ST-HSC) а так же предшественников грнауло-моноцитарного ряда (GMP) расширен при повышенном риске МДС и AML, а это показывает, что они являются пусковым фактором лейкоза в различных моделях. Эти пораженные клетки HSPCs сохраняются при цитотоксической химиотерапии и продолжают увеличиваться во время рецидива. Таким образом, схема лечения должна быть направлена на эти стволовые прогениторные очаги, вызывающие заболевание и его рецидив.
Ранее мы продемонстрировали, что фактор, передающий сигнал и активатор транскрипции 3 (STAT3) вырабатывается в повышенном количестве в клетках MDS CD34+ костного мозга. Путь воздействия через янус-киназу (JAK) / STAT, особенно STAT3, был привлекательной терапевтической мишенью во многих моделях с раковыми стволовыми клетками, но было трудно избирательно ингибировать терапевтический эффект. AZD9150 это поколение 2.5 антисмыслового олигонуклеотида (ASO) который специфически ингибирует STAT3. Уже была продемонстрирована эффективность и безопасность в интенсивном предварительном лечении лимфомы и солидных опухолей больных. Терапия с помощью антисмысловой технологии значительно продвинулась вперед с момента ее создания 20 лет назад и одобрена для клинического применения по различным показаниям. Это включает в себя и применение поколения ASOs 2.0 при лечении гомозиготной семейной гиперхолестеринэмии (Kynamro) и детской спинальной мышечной атрофии (Spinraza). ASOs поколения 2,0 при системном введении накапливается в основном в печени, почках и жировой ткани. Для получения более выраженного терапевтического эффекта во внепеченочных тканях, включая опухоли, было разработано лекарство ASO следующего поколения. Поколение ASOs 2.5 имеет более высокое сродство и больший внутренний потенциал по сравнению с 2.0 и предыдущим поколением ASOs за счет 8'-10' фосфоротид-модифицированного "окна" дезоксинеоклеотида расположенного сбоку на обоих концах с 2-3 нуклеотидами cEt. Кроме того, AZD9150 действует на нуклеотидные последовательности только в гене STAT3 человека, и не присутствуют в гене STAT3 мышей, что указввает на специфичность препарата.
В этом исследовании мы показываем, что STAT3 вырабатывается в значительном количестве при ОМЛ и МДС в долго- и кратко- живущих стволовых клетках (LT-HSCs, ST-HSCs) грануло-моноцитарного ряда, по сравнению с контрольной здоровой группой, и связан с плохим прогнозом. Фунциональные исследования показывают, что ингибирование STAT3 при помощи AZD9150 помогает остановить лейкозный рост in vivo и in vitro Эти данные указывают на то, что STAT3 часто ошибочно активируется в стволовых клетках при ОМЛ и МДС, и что ингибирование STAT3 при помощи ASO может служить новым способом избавления от стволовых клеток при МДС и ОМЛ.
English to Russian: fibrine General field: Medical
Source text - English A fibrin biofilm covers blood clots and protects from microbial invasion
Abstract:
Hemostasis requires conversion of fibrinogen to fibrin fibers that generate a characteristic network, interact with blood cells, and initiate tissue repair. The fibrin network is porous and highly permeable, but the spatial arrangement of the external clot face is unknown. Here we show that fibrin transitioned to the blood-air interface through Langmuir film formation, producing a protective film confining clots in human and mouse models. We demonstrated that only fibrin is required for formation of the film, and that it occurred in vitro and in vivo. The fibrin film connected to the underlying clot network through tethering fibers. It was digested by plasmin, and formation of the film was prevented with surfactants. Functionally, the film retained blood cells and protected against penetration by bacterial pathogens in a murine model of dermal infection. Our data show a remarkable aspect of blood clotting in which fibrin forms a protective film covering the external surface of the clot, defending the organism against microbial invasion.
Introduction:
Hemostasis is a pivotal mechanism to prevent life-threatening blood loss from sites of injury, and involves close interplay between coagulation and platelets. The resulting blood clot contains activated platelets, red blood cells, and fibrin polymer, which holds the clot together. Fibrin is formed by limited proteolysis of fibrinogen by thrombin. Thrombin cleaves small peptidic sequences from the N-termini of the Aα- and Bβ-polypeptides, exposing interaction sites for binding pockets in the C-terminal domains of the β- and γ-chains, respectively (1). Fibrin thus polymerizes into protofibrils, which aggregate laterally into fibers. The fibers branch and produce a 3D network with remarkable elastic properties (2). The structure of the fibrin network is determined by fiber diameter, protofibril packing, and pore size, the latter of which is sufficient for the incorporation of cells. Dense networks with thin fibers and increased rigidity are associated with increased risk of thrombosis, while loose clot networks with thick fibers and reduced rigidity are associated with bleeding.
A major conundrum after decades of fibrin polymer research is that fibrin fibers in blood clots appear endless, with little evidence of fiber ends (Supplemental Figure 1; supplemental material available online with this article; https://doi.org/10.1172/JCI98734DS1). Thus, the mechanisms and structures that determine the external boundary of an extravascular (hemostatic) blood clot are unknown. What happens to the fibrin network and fibers when they reach the peripheral, exposed surface of the clot? Do the fibers just stop, flatten, or bend, or is the surface lined by platelets, red blood cells, or other cells? The architecture of this interface is important because it forms a distinction between host and the environment. To explore this, we investigated the structural characteristics of the exterior face of the blood clot and found that fibrin at the blood-air interface is not arranged in the form of fibers, but instead transitions to a continuous sheet that covers the clot surface. This sheet arises through Langmuir film formation, provides a natural limit to clot growth, prevents blood cell loss, and protects from bacterial infection. These data reveal a critical role for fibrin in hemostasis through the generation of a previously unrecognized bioprotective film that encapsulates the clot in the early stages of tissue repair.
Краткий обзор:
Согласно теории гемостаза, фибриноген превращается в нити фибрина, который образует особую сеть, взаимодействующую с клетками крови и стимулирующую восстановление тканей. Фибриновая сеть пористая и высокопроницаемая, но пространственное расположение внешней части сгустка неизвестно. Здесь мы показываем, что фибрин на границе между воздухом и кровью создает пленку Лангмура, которая защищает и ограничивает сгусток, в экспериментальных исследованиях как на человеке, так и на мышах. Мы продемонстрировали, что для образования пленки нужен только фибрин, и это происходит как in vivo, так и in vitro. Фибриновая пленка связывает внутреннюю сеть тромбов через связанные между собой волокна. Она расщепляется плазмином и повторное образование пленки предотвращается сурфактантом. Таким образом, пленка удерживает клетки крови между собой и защищает от повторного проникновения микробов, вызывающих кожные инфекции в опытах с мышами. Наши данные показывают замечательный аспект свертывания крови, в котором фибрин образовывает защитную пленку, покрывающую внешнюю часть сгустка, и защищающую организм от микробного заражения.
Основная часть:
Гемостаз – это ключевой механизм, защищающий организм от кровопотери при травмах, и предполагющий тесное взаимодействие между тромбоцитами и процессом коагуляции. Полученный в результате этого сгусток содержит активированные тромбоциты, эритроциты, и фибриновый полимер, который удерживает сгусток вместе. Фибрин образуется из продуктов распада фибриногена под воздействием тромбина. Тромбин расщепляет небольшие пептидные последовательности из N-концов А@ и Вв-полипептидов, подготавливая место для связывания С-концевых участков В и y-цепей соответственно. Таким образом, фибрин превращается в протофибриллы, которые располагаются латерально в нитях фибрина. Фибриновые ветви образуют 3D сеть с прекрасными эластичными свойствами. Структура фибриновой сети определяется диаметром фибриновых нитей, расположением протофибрилл и размером пор, диаметр которых достаточен для захвата клеток. Плотные сети с тонкими волокнами и повышенной жесткостью повышают риск тромбоза, при этом несвязанные сети с толстыми волокнами могут вызвать кровотечение.
Основной загадкой фибринового полимера после 10-летних исследований остается то, что фибриновые волокна в тромбах кажутся бесконечными, с небольшими характерными признаками на концах волокон. (дополнительная фигура 1; дополнительная статья доступна онлайн по ссылке… ) Таким образом, механизм и структура, которая определяет внешний путь тромбообразования неизвестны. Что происходит с фибриновой сетью и волокнами, когда они достигают внешней части тромба? Останавливается ли на этом процесс и волокна уплощаются, или изгибаются и на их поверхности осаждаются эритроциты, тромбоциты и другие клетки? Структура этой поверхности важна, потому что определяет различие между собственной средой и внешней. Зная это, мы исследовали структурные характеристики внешней части тромба и поняли, что нити фибрина на границе крови и воздуха располагаются не в виде волокон, а скорее в виде листа, который покрывает всю поверхность сгустка. Эти листы возникают благодаря пленке Лангмура, которая ограничивает рост тромба, предотвращая потерю клеток крови и защищая от бактериальной инфекции. Эти данные свидетельствуют о решающей роли фибрина в системе гемостаза, благодаря синтезу ранее неизвестной пленки, которая инкапсулирует тромб на ранних стадиях восстановления тканей.
Russian to English: история боелзни General field: Medical
Source text - Russian
ВЫПИСКА ИЗ ИСТОРИИ БОЛЕЗНИ
Диагноз: Порок развитии желчных ходов. Гипоплазия желчного пузыря. С-м холестаза. Атопический дерматит.
Дисахаридазная (лактазная) недостаточность.
Группа крови В (III) — третья, резус-фактор положительный, Келл - отрицательный, фенотип С+с+1)+Е+е+
Из анамнеза: Антенатально по данным УЗИ скрининга у ребенка выявлена агенезия желчного пузыря. Ребенок от Зй беременности, протекавшей с ОРВИ, герпесвирусной инфекцией во 2м триместре. Роды срочные, АПГАР 8/9 баллов. Вес 2800, длина 52см. Меконий отошел на первые сутки. Кормится грудным молоком. Скрининг взят. Первый скрининг на галактоземию положительный. Ретест - отрицательный.
После рождения диагноз подтвержден. В роддоме вакцинированы (БЦЖ). Желтуха со 3 суток жизни. Обследован в стационаре по месту жительства с 7 суток жизни: в клиническом анализе крови эозинофилия 6-7 %. В биохимии крови: явления холестаза БР 171 (пр - 17.8 ) мкмольл. ГГТ 334Е/л, ЩФ 252 Е/л. Уровель ферментов цитолиза - норма АЛТ/АСГ - 18/21 Е/л. В динамике: БР 158 ( пр - 18,47)млмоль/л; ГГт 267 Е/л, ШФ 295 Е/л. АЛТ/АСТ - 19/19 Е/Л. Коагулограмма - норма. Консультирован хирургом ДГКБ №13 им. И. Ф. Филатова Госпитализирован экстренно в 4 х/о для обследования и решения вопроса о дальнейшем лечении.
При поступлении: Состояние ребенка средней степени тяжести. Жалобы на частый пенистый стул. Активна. Афебрильна. Реакция на осмотр адекватная: потягивается, следит. Рефлексы новорожденных вызываются. Кожа субиктеричная. склеры не желтушны. слизистые бледно-розовые, язык обложен белым налетом. В локтевых ямках - явления нейродетмита, на щеках везикулы. Отеков нет. Лимфоузлы не увеличены пальпаторно. Подкожно - жировая клетчатка выражена удовлетворительно, распределена равномерно. Сердечные тоны ритмичные, шум не выслушивается. Дыхание проводится во все отделы легких, хрипов нет. Живот не вздут, мягкий. Печень + 2,5 см, селезенка пальпаторно не увеличена. Стула при осмотре нет. Мочится свободно, моча светло-желтая.
Вес при поступлении: 3520г.
Обследована в 4 х/о:
УЗИ органов брюшной полости 30.07.18: Печень: ГГЗР правой доли 66 мм, левой доли 37 мм, не увеличена. Край печени острый. Паренхима печени средней эхогенности, однородная. Видимые фрагменты внутрипеченочных протоков не дилатированы, стенки их не изменены. Желчный пузырь: В проекции желчного пузыря определяется анэхогенная структура ЗХ5мм По остальным органам без патологии. Поджелудочная железа: контуры четкие, ровные. Размеры: 75х7 мм, не увеличена. Паренхима средней эхогенности, однородная. Селезенка: не увеличена, 45x18 мм. Контуры четкие, ровные. Паренхима средней эхогенности. однородная. Свободная жидкость - не определяется. Почки: Левая размеры 46x20, расположена типично, ЧЛС не расширена, кровоток прослеживается до капсулы. Правая: Размеры 42x21 мм. Паренхима 8 мм. ЧЛС не расширена. При ИДК кровоток до капсулы почки.
Нейросонография от 30.07.18: структуры головного мозга расположены правильно,
дифференцированы, зрелость соответствует возрасту. Рисунки борозд, извилин четкие. Полость прозрачной перегородки 4 мм. Рисунки борозд, извилин четкие. Ликворная, система: боковые желудочки - не расширены. Поперечный размер передних рогов -24 мм. Косой размер переднего рога справа 1 мм, слева 1 мм. 3 желудочек - 1 мм не расширен. Большая цистерна мозга не расширена. Субарахноидальное пространство по конвекситальным отделам полушарийне расширено. Межнолушарная щель не расширена. Структурные изменения: эхогенность перивентрикулярных зон средняя с обеих сторон.
Translation - English EXTRACT FROM MEDICAL HISTORY №5291
Udovichenko Maria Nikolaevna, age of 20 days (2018.07.10) had been in the Department of Surgery #4 DGKB №13 of Filatov N.F. from 30.07.2018 to 18.08.2018
Diagnosis: Congenital abnormality of the bile ducts. Hypoplasia of the gallbladder. Сholestasis syndrome. Atopic dermatitis. Disaccharidase (lactase) deficiency.
Blood type B (III) – third, Rh-factor positive, Kell-negative, phenotype C+c+D+E+e+
From anamnesis: Antenatal ultrasound screening revealed agenesis of the gallbladder in the child. A child from a third pregnancy on the background of ARVI, herpesvirus infection in the 2nd trimester. Delivery at term, APGAR 8/9 points. Weight 2800, length 52cm. Meconium went away for the first day. breast feeding. Screening had taken. The first screening for galactosemia is positive. Retest-negative. After birth, the diagnosis was confirmed. In the hospital the child had vaccinated (BCG). Jaundice from 3 days of life. Examined in the hospital at the place of residence with 7 days of life. Eosinophilia 6-7 % in general blood test. Biochemical blood test: cholestasis (bilirubin 171, conjugated 18.8 mkmol/l). GGT 334 un/l, ALP 252 un/l. The level of cytolysis enzymes are norm ALT/AST-18/21 E/l.
In dynamics: bilirubin 158 (conjug 18.47 mkmol/l) GGT 267 u/l, ALP 295 u/l, ALT/AST - 19/19 u/l. Coagulation is the norm. Advised by the surgeon DGKB №13 and hospitalized urgently in the Department of Surgery for examination and decision on further treatment.
At entry: The condition of the child moderately grave. Complaints about frequent frothy stools. Active. Afebrile. Response to examination adequate: stretch, follow eyes. Reflexes of newborns are presence. Skin is subicteric, sclera is not icteric, mucous membranes is pale pink, tongue coated white bloom. In the elbow pits is a neirodermit's symptome, on the cheeks - vesicles. No swelling. Lymph nodes are not enlarged by palpation. Subcutaneous fat is expressed satisfactorily, distributed evenly. Heart sounds is rhythmic, the noise is not heard. Breathing is carried out in all parts of the lungs, no wheezing. Abdomen is not swollen, soft. The liver is + 2.5 cm, spleen is not enlarged by palpation. No stool during examination. Urinating freely, urine light yellow. Weight at the entry 3520g.
Examined in Deparment of Sergury:
Abdominal ultrasound on 30.07.2018. Liver: Front-rear size of the right lobe is 66 mm, the left lobe is 37 mm, not enlarged. The liver edge is sharp. Liver parenchyma of medium echogenicity, homogeneous. Visible fragments of intrahepatic ducts are not dilated, their walls are not changed. Gallbladder: In projection of the gallbladder is defined anechoic structure ЗХ5mm. Rest organs without pathology. Pancreas: the contours are clear-cut and smooth. Dimensions: 7x5x7 mm, not enlarged. Parenchyma of medium echogenicity, homogeneous. Free liquid-not determined. Reins: Left is typically located, dimensions 46x20, renal collecting sistem is not expanded, blood flow can be traced to the capsule. Right: Dimensions 42x21 mm, the parenchyma is 8 mm, renal collecting sistem not expanded. In CFM blood flow to the kidney capsule.
Neurosonography from 30.07.18:
The structures of the brain are located correctly, differentiated, the maturity corresponds to the age. Pictures of fissures and gyri are clear-cut. The cavity of the transparent partition is 4 mm. Liquor system: lateral ventricles are not dilated. The transverse size of the anterior horns is 24 mm. Oblique size of the front horns: right 1 mm, left 1 mm; third ventricle 1 mm, not dilated. The great cistern of the brain is not dilated.
Caudothalamic groove on both sides without features. Plexus chorioideus is echo-homogeneous, symmetrical. There were no pathological areas in the visualized regions of the brain substance.
Adobe Acrobat, Idiom, Microsoft Excel, Microsoft Office Pro, Powerpoint, Smartcat
Bio
I'm a doctor of clinical laboratory diagnostic with 10 years experience, so I know medical terms and specific of the work well. I don't have translation experience in commercial purposes yet, only for myself and my associates in clinic. Also I take participation in volunteer programs for children in needed of treatment abroad. I have translate scientific medical articles, clinical trial protocols, medical records and test.
Expertise